Приобретенные нарушения утилизации глюкозы
Нарушение углеводного обмена в клетках органов и тканей вызывает четыре вида патогенных факторов — анормальная секреторная деятельность р-клеток островков поджелудочной железы, циркуляция в крови антагонистов инсулина в чрезмерной концентрации, ослабление рецепторного связывания инсулина и пострецепторные повреждения. Среди этих патогенных факторов наиболее многочисленны антагонисты инсулина Приобретенные дефекты утилизации глюкозы клетками органов и тканей могут быть связаны с изменениями регуляции обратной взаимосвязи между а- и р-клетками поджелудочной железы (схема 11). Важную роль в метаболизме глюкозы играет также дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, щитовидной железы и гепатоцитов, в которых осуществляется обмен углеводов. При дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы высвобождается избыточное количество КТА, стимулирующих через р2-адренорецепторы гликогенолиз в печени и тормозящих потребление глюкозы скелетными мышцами. Через ргадренорецеп-торы КТА усиливают окисление жирных кислот и гликолиз в мышцах, что совпадает с действием глюкагона. Нарушения углеводного обмена потенцируются в условиях избыточного синтеза и высвобождения в кровь тироксина. В этих условиях значительно активируются анаэробный гликолиз и пентозный цикл — основные источники рибоз, ускоряется гликогенолиз в печени, увеличивается распад глюкозы в клетках и возрастает образование кетоновых тел. В механизмах недостаточности утилизации глюкозы в клетках важное значение имеет рецепция гормонов островкового аппарата поджелудочной железы. А-Клетки поджелудочной железы (у человека около 25 % от общего количества инкреторных клеток островкового аппарата) синтезируют и депонируют полипептидный гормон глюкагон. Активаторами секреции глюкагона являются адреналин, панкреозимин, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, в то время как ингибиторами — инсулин, соматостатин и высокий уровень глюкозы в крови. Взаимодействие глюкагона со специфическими рецепторами мембраны клеток-мишеней увеличивает внутриклеточную концентрацию цАМФ и активирует ключевые ферменты метаболизма углеводов. Главным органом-мишенью приложения действия глюкагона является печень. В гепатоцитах глюкагон увеличивает выделение глюкозы в кровь при участии аденилат-циклазной системы, в них же основная масса гормона метаболизируется и частично выделяется с желчью. В общий круг кровообращения проникает лишь небольшое количество глюкагона, где он сравнительно быстро разрушается. Избыток глюкагона в плазме крови поддерживает гипергликемию благодаря сильной стимуляции гликогенолиза. При нарушениях внутриклеточного образования цАМФ в органах-мишенях физиологический эффект глюкагона ослабляется. Если это происходит в В-клетках островкового аппарата, то глюкагон недостаточно усиливает высвобождение инсулина, что ведет к значительному снижению его концентрации в крови. Усиление гликогенолиза в результате активации фосфорилазы вызывает ускоренный выброс глюкозы в кровь. На фоне торможения гликолиза, снижения синтеза жирных кислот и холестерина под воздействием глюкагона происходит мощная активация глюконеогенеза. Гликолиз угнетается потому, что цАМФ-зависимая протеинкиназа снижает активность пи-руваткиназы — фермента, контролирующего скорость анаэробного гликолиза. Синтез жирных кислот ослабляется вследствие фосфорилирования и торможения активности ацетил-КоА-карбоксилазы цАМФ-зависимой протеинкиназой, а синтез холестерина — за счет угнетения активности гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы. Кетогенный эффект глюкагона наиболее выражен при инсулиндефицит-ных состояниях и происходит на фоне стимуляции липолиза в гепатоцитах и в жировых клетках. Эффект связан с торможением активности ацетил-КоА-карбоксилазы и понижением концентрация малонил-КоА, что ведет к гиперпродукции ацетил-КоА и усилению образования кетоновых тел. В свою очередь повышение содержания ацетил-КоА в гепатоцитах влечет за собой увеличение активности пируваткиназы, используемой в реакциях образования оксалоацетата из пирувата в митохондриях. Изменение глюкагоном активности фруктозо-1,6-дифосфатазы — фермента, лимитирующего скорость реакций глюконеогенеза, стимулирует превращение фруктозо-1,6-ди-фосфата во фруктозо-6-фосфат, в результате чего значительно возрастает синтез глюкозы, фруктозы, диоксиацетона и глицеральдегида. Кроме того, глюкагон усиливает действие Са2+-мобилизирующих гормонов — вазопрес-сина, адреналина и других — на печень. В этих условиях катехоламины потенцируют выход из жировой ткани глицерина как предшественника глюкозы и выход АКТГ — стимулятора секреции глюкокортикоидов. Инсулин является одним из главных представителей группы пептидных гормонов, которая включает также инсулиноподобный фактор роста I и II. Инсулин синтезируют и депонируют высокодифференцированные В-клетки островков Лангерганса. Он представляет собой полипептид с периодом полураспада в крови 7—30 мин. Стимуляторами секреции инсулина В-клетками являются парасимпатические нервы поджелудочной железы, глюкагон, гастроинтестинальные полипептиды, аргинин, ингибиторами — соматостатин, адреналин, норадреналин. Секреторная способность В-клеток у здорового человека подчинена циркадному ритму с длительностью периодов 105—120 мин. При повышении концентрации глюкозы в крови на секреторную деятельность В-клеток воздействуют две группы регуляторов. Первая группа — глюкоза, глюкагон и гастроинтестинальные полипептиды — резко усиливает высвобождение инсулина в кровь в течение первых 3—5 мин после развития гипергликемии. Вторая группа — ингибиторы — прекращает секрецию инсулина к 10-й минуте. Это позволяет быстро нормализовать уровень глюкозы в крови за счет создания кратковременного периода гиперинсулинемии и повышения концентрации гастроинтестинальных гормонов, взаимно усиливающих секреторную активность В-клеток. Нормальная секреторная активность сохраняется лишь в условиях адекватного использования глюкозы в обменных процессах, протекающих в В-клетках. Инсулиноподобный фактор роста 1 и 2 входит в группу полипептидных гормонов, имеющих 50 % гомологию структурной организации с инсулином. Инсулиноподобный фактор I и II типов синтезируется в печени и в меньшей степени в других органах; его продукция контролируется гормоном роста гипофиза. Инсулиноподобный фактор воздействует на клетки через специфические рецепторы, принадлежащие к группе рецепторов для факторов роста с тирозинкиназной активностью. Структурно эти рецепторы на 70 % идентичны рецепторам инсулина. Эффекты инсули-ноподобного фактора роста могут передаваться путем использования эндокринных, пара-кринных и аутокринных механизмов. Эти эффекты заключаются в усилении утилизации глюкозы клетками и включения сульфатов в хрящевые ткани, в стимуляции пролиферации клеток и в обеспечении митогенного действия других видов факторов роста.
нормы показателей биохимического анализа крови
В регуляции утилизации глюкозы клетками ведущую роль играет инсулин. Действие инсулина на клетки опосредуется через специфические рецепторы. Связывание инсулина с рецепторами вызывает интернализацию комплекса инсулин — рецептор в цитоплазму. В клетке мишени центральным действием инсулина является дефосфорилирование ряда ключевых ферментов межуточного обмена. Дефосфорилирование гликогенсинтетазы ведет к активации ферментов синтеза гликогена. Дефосфорилирование гормонзависимой липазы угнетает ее активность, что ослабляет гидролиз триглицеридов. Угнетение глюконеогенеза возникает в результате торможения аккумуляции цАМФ, недостаточности фосфорилирования и активирования пируваткиназы. Антилиполитичес-кое действие инсулина осуществляется за счет угнетения активности аденилатциклазы и снижения содержания цАМФ в жировых клетках. Стимуляция утилизации глюкозы клетками сопровождается ее депонированием в виде гликогена, снижения концентрации глюкозы в крови. D-клетки островковой ткани поджелудочной железы образуют и депонируют соматостатин, контролирующий уровень секреции глюкагона и инсулина, пан-креогастрин (регулятор секреции НС1 в желудке), секретин (стимулятор экзогенной секреции поджелудочной железы). Нарушения углеводного обмена при приобретенных дефектах гормональной регуляции проявляются в следующих формах.
Большой практикум по зоологии беспозвоночных